癌症免疫细胞外科手术知识：CAR-T与TCR-T的区别在哪里？

病原体皆科手忍术，其实划分两大类。一种把的特征“告诉”病原体细细胞核膜，让它们去聚焦，并造成远距离；另一种是解除对病原体的环境温度/禁用发挥作用，让病原体细细胞核膜便一认识细细胞核膜，对造成攻击(一般来真是，细细胞核膜不太可能会大胆装作，救出病原体的监视)。第一种情况，因为要依靠机体自身的病原体细细胞核膜，因此，现今多为病原体细细胞核膜皆科手忍术；后一种主要是阻断被禁用的病原体接收机，因此，多为小分子结构抗生素和抗击体抗生素，如大家熟知的PD-1/PD-L1一类，当然，还有其它类别，甚至联合分析法则敏感度非经常多。而在第一种情况（病原体细细胞核膜皆科手忍术）中的，窄期以来是分析的热点。非常少限于LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，浸润性淋巴细细胞核膜（TILs）等等。但是经过十数年的分析，大浪淘沙始到金，眼下有成色发挥作用的是CAR-T，TCR-T这两种细细胞核膜皆科手忍术法则。而LAK，DC，CIK，DC-CIK基本被断言是无效的，或基本无效，虽然仍然有一些学者在艰苦分析DC无关的皆科手忍术作法。而NK，CAR-NK，TIL等新技忍术还有待成熟期，有待进一步健全。

现今有三种必需现像T细细胞核膜的过继细细胞核膜制剂(Adoptive cellular therap,ACT)正朝着注册审批的方向行进（三幅1）。浸润性淋巴细细胞核膜（TILs）虽新发展，但数十年来窄期以来的发展，未来会一项针对乳腺胰脏黑色素突起的亚太地区III期随机测试之以前顺利进行（），这项分析以前后经历十多年，就此结果还是不错的，不管在发作还是窄期生存总体，TILs都是适当的。那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和蛋白质改写的T细细胞核膜特异性（Gene Modified TCR）。事实上，蛋白质改写的T细细胞核膜特异性新技忍术的研发也之以前有极为窄的历史。这两种新技忍术的一个共同点在于通过蛋白质改建的手段提很高T细细胞核膜特异性对抗击原肝胰脏细细胞核膜抗击原的识别系统意志力和反攻意志力。因此也都统叫作“T细细胞核膜特异性便一定向”新技忍术（Tcell receptor redirection）。但两者所必需的法则是不尽相同的。嵌合抗击原特异性T细细胞核膜新技忍术（CART）以及T细细胞核膜特异性（TCR）嵌合型T细细胞核膜（TCR-T）作为当以前过继性细细胞核膜回输皆科手忍术ACT新技忍术两大最最初病原体细细胞核膜新技忍术，因其尽可能隐含抗击原特异性类似物识别系统抗击原的细细胞核膜如细细胞核膜，受到广泛应用的关注和分析，从最开始的基础病原体分析转变为临床分析分析法则。基于人工合成免疫学，生物化学，遗传改建新技忍术，使得人工合成改建的抗击原功能进一步提很高版的T细细胞核膜成为不太可能。CD19抗击原抗击原CAR-T 细细胞核膜用于皆科手忍术B细细胞核膜乳腺癌和淋巴突起抗击病毒中的，结果显示成持续的结核病缓解敏感度。由于CAR-T/TCR-T新技忍术的优于发挥，以及广阔的分析法则以前景，从而使其转入了当以前激烈的制药行业竞技开场中的与传统的制药业一较很高很高。

三幅1：现今细细胞核膜皆科手忍术的几种途径。通过修饰，使正经常遗传物质细细胞核膜的同种亦然排异催化失活，同时必需抗击的CAR或TCR民兵组织它；或依靠抗击分子结构民兵组织病患者自体细细胞核膜。在实体中的，活检标本必需来裂解TILs并透过增量。大多数但不太可能会，病人在必须接受抗击淋巴细细胞核膜减压以前需必须接受必要的预妥善处辨，并须谨慎处置皆科手忍术引发的毒素。

T细细胞核膜和T细细胞核膜特异性T细细胞核膜是我们肌体细细胞核膜病原体以前提中的非经常举足轻重的一类细细胞核膜。这类细细胞核膜之所以被叫作T细细胞核膜是因为它们成熟期和同化的反复是在胸腺（Thymus）里顺利进行的。T细细胞核膜有一点像我们身体的“公安调研”。它们在肌体液巡逻队时，不断地和各种细细胞核膜透过“亲密”碰触，以检验细细胞核膜皆部是否是正经常。而这种碰触和检验兼职主要是通过一种叫作“T细细胞核膜特异性”来透过的。细细胞核膜总体和“T细细胞核膜特异性”交接的是一类被叫作“MHC”（或者在人类被叫作HLA）的较厚细细胞核膜内。这类细细胞核膜内的功能就是把细细胞核膜皆部细细胞核膜内分解后的视频呈现给T细细胞核膜。供T细细胞核膜检验。如果T-细细胞核膜推断成其中的有变异的细细胞核膜内视频，就不太可能对细细胞核膜发起反攻，炸毁变异的细细胞核膜。这也就是我们病原体催化如何尽可能近十年我们无胰脏生活的主要辨由。但肝胰脏还是不太可能会时经常不太可能会便次发生。这里的辨由固然很多，也很十分复杂。但总体来讲，肝胰脏便次发生真是明我们的T细细胞核膜之以前失去了识别系统胰脏细细胞核膜以及炸毁胰脏细细胞核膜的意志力。而提很高T细细胞核膜的识别系统意志力的非经常为重要就在于改进“T细细胞核膜特异性”。从这个出发点去思考，就造成了我们将要提到的这两种细细胞核膜病原体皆科手忍术新技忍术：CAR-T和蛋白质改写的T细细胞核膜特异性。CAR-T与TCR-T的区别我们可以打一个简单的暗喻。CAR-T是一种“换头”新技忍术。它把TCR的“头”并不需要换成一个抗击原的抗击体。这由此可知就可以让T细细胞核膜就在抗击体的指引下并不需要反攻胰脏细细胞核膜。和CART这种天价的改动相较，蛋白质改写的T细细胞核膜特异性可以真是只是简单地“辨了店主”。用来“店主”的T-细细胞核膜并非任何T细细胞核膜。这类T细细胞核膜上会不太可能会“侵占”胰脏组织。这真是明他们对胰脏细细胞核膜有一定的识别系统意志力。事实上，我们可以在这类T细细胞核膜中的推断成对胰脏细细胞核膜无关抗击原（Tumor Associated Antigen, TAA）带有抗击原识别系统意志力的T细细胞核膜。这类抗击原非常少限于CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。这些TAA在不尽相同的肝胰脏中的都有比起就其的隐含。因而也成为病原体催化的攻击对象。尽管如此，这些天然（或者通过其他手段制造的）的“抗击胰脏”T细细胞核膜的识别系统意志力经常经常较为不强，因此必须形成对胰脏细细胞核膜的不利于攻击。在这种但不太可能会，可以通过部分蛋白质改写的法则来提很高这些TCR对适当TAA的“敏感性”和战斗力。“蛋白质改写的TCR”新技忍术也因此被叫作“敏感性增强的TCR”新技忍术（Affinity-Enhanced TCR）。这次《自然-医学》周刊刊文的就是由美国马里兰大学医学院，单县大学医学院和现今病原体皆科手忍术的“当红炸子鸡”之一：Adaptimmune公司联合研发的一款“蛋白质改写的TCR”。在改写了几个非经常为重要直至，这些蛋白质改写的TCR大大提很高了和一种经常见的肝胰脏TAA，NY-ESO-1，的敏感性。从而可以用来反攻有NY-ESO-1过量隐含的肝胰脏，比如恶性肿瘤甲状腺突起（Multiple Myeloma）。 在这次抗击病毒中的，80%的恶性肿瘤甲状腺突起病患者有了很好的临床分析转发。其中的70%的病患者达到实质上或接近实质上转发。千分之无进展生存期达到了19个月。这由此可知的结果可以真是是非经常惊人感动的。现今这两种法则，发展都较为迅速，但是都不完美开发最佳的CAR设计者以以前的20年中的CAR的设计者之以前取得了窄足的进展（三幅2）。1991年有3个研究所刊文了第一代CAR的设计者。Kuwana等人最先结构上了嵌合特异性，使T细细胞核膜不意味着MHC-I类分子结构识别系统靶细细胞核膜。Roberts、Finney和 Lawson 率先结构上了含有CD28或4-1BB共冲动分子结构的二代CAR。在临床分析以前仿真中的，必需基于CD28的粘液增量体系，在异种复刻突起仿真中的 4-1BB比CD28对CAR的解热非经常有益。两种CAR仿真都结果显示成临床分析以前和临床分析。Long等人的最近分析声称，基于CD28结构上的CAR进一步提很高并减速T细细胞核膜脑成血，而基于4-1BB结构上的CAR减缓了T细细胞核膜脑成血。我们的分析结果与其结论一致，并且推断成CD28内切具体来说能传递使现像T细细胞核膜终末同化的接收机。从这些分析中的得成的周密的结论并不是真是某个人源内切具体来说这不比另一个好，而是真是CD28接收机是生产厂适当的临床分析T细细胞核膜工业产品的非经常为重要，而4-1BB提升了CAR-T细细胞核膜的持续性。

三幅2：CAR-T细细胞核膜的设计者。第一代CAR引入了CD3ζ链或类似的接收机具体来说。基于抗击体便定向的T细细胞核膜首先由Kuwana设计者并由Eshhar健全。Roberts和Finney首先设计者了为基础CD28或CD137接收机具体来说的第二代CARs

为了进一步小型化CAR的设计者，许多分析组开始具体来说发展第三代CAR，不非常少非常少限于“接收机1”、“接收机2”，还非常少限于了额皆的共冲动接收机。不尽相同分析者们用不尽相同材料开展的分析所得到的第二代CAR和第三代CAR的较为结果是矛盾的。不过，新一代CAR-T能适当控制毒素。

透视ACT毒素

十多年来，许多ACT抗击病毒声称各类建筑工程化的细细胞核膜产品极为安全，但适当性比起忽视。以以前的4年里，ACT的便次发生了一场革命性变动，说明了在建筑工程化的T细细胞核膜可以在体液大量增量，甚至在某些但不太可能会可以持续性存活。这彻底的偏离了ACT的，尤其说明了在CAR-T细细胞核膜分析法则于肝胰脏皆科手忍术，但是在结果显示成的同时，随之而来有毒素。

细细胞核膜因子释放遗传性（CRS）

CAR-T皆科手忍术甲状腺源最很大的毒素是CRS。比起增殖的T细细胞核膜能招致CRS，发挥为很高热和肌痛，不稳定的很高血压和呼吸脑成血。这是一个难以捉摸的结果，因为在临床分析以前动物仿真中的没有成现类似征状。从CRS辨别中的推断成一个非经常为重要的点，除了预期的现像细细胞核膜因子INF-γ皆，IL-6在CART皆科手忍术的细细胞核膜指数级增殖期间也不太可能会迅速提升。CRS不太可能并不需要与另一个毒素无关联，即巨噬细细胞核膜活化遗传性。恰巧的是，针对这些严重负面影响的CRS，寻找到了一种皆科手忍术法则，分析法则IL-6特异性拮抗击剂tocilizumab来阻断IL-6的发挥作用。运用于比起增殖的CART皆科手忍术ALL病患者，确认了IL-6的成现和tocilizumab对严重负面影响CRS的，并且我们辨别到了双抗击原T细细胞核膜衔接抗击体blinatumomab招致的严重负面影响CRS带有类似以前提。另一个举足轻重推断成是，严重负面影响的CRS几乎便次发生在很高结核病负荷病人口中。这意味着将CAR分析法则于结核病中期病患者口中，在结核病恶化以以前必需CART来除去，便次发生严重负面影响CRS后果将大大降很高。

关于类似物毒素

T细细胞核膜增殖可并不需要避免CRS。它不意味着改建的T细细胞核膜的抗击原抗击原，即使CAR是有所不尽相同的，皆科手忍术不尽相同的结核病有不太可能CRS后果和征状也不太可能会有所不尽相同。例如在皆科手忍术CLL和弥漫着大B时CRS较轻而皆科手忍术ALL时CRS比起较重。除了CRS，还存有由建筑工程改建的T细细胞核膜的抗击原抗击原避免的“类似物”毒素。例如溶突起遗传性，它并不需要是由细细胞核膜的裂解而避免的。当CARs类似物于B细细胞核膜较厚隐含的内源性如CD19时，不太可能会招致B细细胞核膜软骨，这就是一个“类似物”毒素，但却错误的攻击了正经常组织细细胞核膜的结果。只要CD19 CAR-T细细胞核膜窄时间段存有，B细细胞核膜软骨的情况就不不太可能会改善，因此，B细细胞核膜忽视可作为CAR-T持续的logo。B细细胞核膜软骨与CD20抗击原唑击皆科手忍术一由此可知不太可能会造成严重负面影响的很高丙种球细细胞核膜内血症，需用药病原体球细细胞核膜内。不像CD20 唑击 rituximab招致的比起较轻的很高丙种球细细胞核膜内血症，CAR招致的窄期B细细胞核膜软骨，用药病原体球细细胞核膜内非经常必要。最近报告了减压改建的T细细胞核膜引发致命毒素的2个案例，有一例病患者必须接受了HER2-CAR皆科手忍术，两例病患者必须接受了类似物MAGE-A3的TCR-T细细胞核膜皆科手忍术。在这2个案例中的，除此以皆是因为正经常组织隐含这些内源性，避免急性举例来说心血管毒素。所有的类似物毒素除此以皆是由于改建的T细细胞核膜只能区别隐含类似物抗击原的正经常细细胞核膜和细细胞核膜所致。很高敏感性TCR改建的T细细胞核膜招致的毒素不太可能与敏感性成熟期反复有关，因为“非类似物”的很高敏感性TCR的造成在表征必需下将受到限制。在设计者TCR的反复中的，小心筛选很高敏感性的TCRs，并分析其对靶细细胞核膜内除此以皆的其他抗击原表位的识别系统比起十分必要。根据已有刊文，减压HLA-A2/MAGE-A3抗击原的TCR-T细细胞核膜尽可能造成神经毒素。

神经毒素

CAR-T皆科手忍术乳腺癌不太可能会招致神经子系统征状，这是一个预期除此以皆且现今尚不清楚的现象。几个分析的小组刊文，这些征状带有多由此可知性但可自行消退，如头痛、语言障碍、运动障碍、缄默症和发作发作。虽然与身体CRS的便次发生有些时间段上的关联，当然也与CAR-T存有于肾脏中的无关，但是必需tocilizumab这些征状不不太可能会有偏离。这些征状的以前提与靶组织仍有待确认。

其他毒素

减压活化的T细细胞核膜存有招致自身病原体性结核病的后果。类似物黑色素突起的ACT皆科手忍术可诱发白癜风。减压活化的T细细胞核膜造成如红疹、胃光、输卵管光等毒素的刊文较极少。CAR修饰的T细细胞核膜尚未成现这些情况。减压同种亦然T细细胞核膜存有抗击宿主复刻病的潜在后果。这不太可能招致曾必须接受同种亦然造血干细细胞核膜复刻的病患者的担心。恰巧的是，从特异性采集已环境温度遗传物质举例的T细细胞核膜（而不是捐**），抗击复刻物宿主病的后果不太可能会非经常很高。当然有一种法则是依靠服毒子系统来限制毒素，如经典的caspase-9 诱发隐含子系统，或包含特定较厚内源性如CD20。在含有caspase-9诱发子系统下，一种油脂活化剂可抑制Caspase子系统避免T细细胞核膜细胞死亡。包含CD20蛋白质修饰的CAR-T细细胞核膜，必需唑击如rituximab来清除“违法”的细细胞核膜。

该领具体来说面临的情况

未来会研究所分析正在应付在生物科学与建筑工程总体碰上许多同样。下面我们谈一谈当以前面临的同样。

细细胞核膜工业产品的组合而成

中期的细细胞核膜皆科手忍术主要是减压很高同化的CD8+T细细胞核膜。这些CTL细细胞核膜带有很强的细细胞核膜毒素，但是减压后没有足够的复制意志力，除了个别情况皆，注入病患者体液的T细细胞核膜持续性较差。现今普遍同时减压CD4+与CD8+T细细胞核膜，很不太可能是因为CD4+T细细胞核膜提供栖息于因子和其他接收机以维持减压的CTL的功能和活性。另皆，在激素中的的分析有时候不太可能会误导妥善处辨人源T细细胞核膜的法则。例如，由于受到端粒发育的负面影响，人源T细细胞核膜的复制意志力有限，在激素仿真中的却没有这个特性，而人CD4+细细胞核膜比激素CD4+细细胞核膜带有非经常强的细细胞核膜毒素。现在的情况是是否是需依靠流式细细胞核膜忍术或其他的法则裂解细细胞核膜亚群并透过独立培养。CD4+和CD8+T细细胞核膜最佳细细胞核膜培养必需不尽相同，这因为CD4 +和CD8 + T细细胞核膜接收机转导途径不一由此可知。此皆，细细胞核膜裂解法可替换成对现像T细细胞核膜制剂存有潜在危害的Treg细细胞核膜。况且，需从减压的T细细胞核膜中的替换成细细胞核膜，对乳腺癌病患者而言，这尤其带有同样性。然而，在GMP生产厂中的有些新技忍术使细细胞核膜制备成本大大缩减，如通过流式细细胞核膜忍术或磁珠分选细细胞核膜可使成本迅速缩减10000美元甚至非经常多。

千分之年龄情况

与上述情况无关，减压处于什么同化阶段的T细细胞核膜最佳？对激素和人类的分析结果声称，naive或的中的心清醒细细胞核膜是最难的。对只有极少量naive T细细胞核膜的老年人而言，如何获取这类细细胞核膜是个同样，且抗生素或其他结核病上会不太可能会进一步放大准确度。从我们运用于CD19 抗击原CAR-T皆科手忍术乳腺癌病患者的数据中的声称，增量意志力是预测成功的最举足轻重的免疫学logo。一种法则是在全血淋巴细细胞核膜中的裂解的中的心清醒或naive T细细胞核膜。与此相反，一个非经常方便粗放的法则是必需大量T细细胞核膜在特定培养必需下维持naive或的中的心型清醒细细胞核膜的增量。后一种法则基于抗击原共冲动接收机可以催生细细胞核膜定向同化的数学模型。如CD28的冲动可使CD4细细胞核膜保持的中的心清醒细细胞核膜状态，4-1BB可以催生CD8的中的心清醒细细胞核膜的增殖。相反ICOS共冲动分子结构可以催生和稳定Th17细细胞核膜的栖息于。依靠T细细胞核膜的干细细胞核膜由此可知特性是非经常有希望的，Wnt接收机闭环的抑制可以有助于清醒干细细胞核膜的增殖。

是否是存有统一的最佳细细胞核膜工业产品？抑或针对不尽相同的需不尽相同的？

CD19 CAR-T皆科手忍术B细细胞核膜恶性结果显示成的惊人且难以捉摸的能否成现在皆科手忍术实体突起病患者口中还未可知。我们推断成CAR-T在粘液除去很高同化肺胰脏细细胞核膜的效率类似于乳腺癌。然而，仍然有待进一步明确是否是需改写细细胞核膜组成一般来说或细细胞核膜培养必需，用来冗余实体突起病患者体液改建的T细细胞核膜的河运和持续性。与恶性血液结核病的骑侍郎在分布区不尽相同，运用于细细胞核膜建筑工程的法则冗余T细细胞核膜向实体突起块河运，如成粒状细细胞核膜突起和胰肺胰脏，不太可能有所不尽相同。已提成一种法则是依靠类似物作法，如运用于蛋白质建筑工程的手段，必需各种趋化因子或趋化因子特异性催生T细细胞核膜向指甲富集。其他法则非常少限于对或病患者透过预妥善处辨，如透过放疗，注射溶突起载体以及在突起内并不需要注射T细细胞核膜。

符合要求的共抑制结构具体来说在CD4+和CD8+ T细细胞核膜内是一由此可知的吗？

以往分析声称不尽相同亚群的T细细胞核膜培养必需是不尽相同的。这就提成一个情况，不尽相同淋巴细细胞核膜亚群的T细细胞核膜是否是需不尽相同的接收机分子结构透过民兵组织呢？为着手应付这个情况我们对CD4+和CD8+T细细胞核膜细胞核时则CD28, 4-1BB和ICOS透过了评量。在异种复刻肺胰脏的人源化激素中的，我们推断成运用于ICOS接收机具体来说的CD4+ CAR-T细细胞核膜非经常为优于，而CD8+T细细胞核膜经常优选4-1BB。如此缩减细细胞核膜制备的十分复杂度是否是能使临床分析实验受益有数待进一步明确。此皆，最佳的T细细胞核膜亚群比例和接收机分子结构的结构上在不尽相同的微环境中的很不太可能有差异。比如在一些临床分析以前仿真中的改建的Th17细细胞核膜比Th1细细胞核膜非经常优于。

生存与毁灭：服毒结构能否减不强非类似物招致的毒素?

必需改建的T细细胞核膜较大的不明确性是依靠生物人工合成新技忍术诱发的最初、增强的细细胞核膜现像是否是不太可能会引发不幸的脱靶毒素。CAR-T细细胞核膜的非类似物毒素和TCR细细胞核膜的脱靶毒素被十分关注。有多种法则可以缓解这些情况。我们推断成依靠编码CAR的mRNA转染T细细胞核膜，限制CAR非常少在转染T细细胞核膜中的隐含，对评量成现的并不需要毒素有帮助。当成现毒素催化，停止细细胞核膜减压，毒素不太可能会迅速减不强。分析人员也提成了许多诱发蛋白质修饰T细细胞核膜细胞死亡的法则。这些法则很不太可能都不太可能会被为基础，以便按需清除T细细胞核膜，满足严格的安全需求。

结论

基于正在透过的测试，隐含CARS和TCRS的T细细胞核膜之以前为广泛应用的娱乐业分析法则准备就绪。华尔街的资源正推动这个曾因皆资偏低而被限制的领具体来说的的发展。在减压的T细细胞核膜中的引入或撤下蛋白质，提供了能克服病原体抑制微环境的新细细胞核膜工业产品，并且最后不太可能不需必需病原体检验点封闭抗击体。ACT先进的蛋白质建筑工程新技忍术的到来，将不太可能会使依靠人工合成免疫学数学模型透过肝胰脏、慢性感染和自身病原体性结核病的皆科手忍术取得很大进展。

注：上述内容可来自于网络，以及多篇文章的校订，在此致谢！

以下内容可：

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